MAP კასკადის აქტივაციის პროცესი

ზრდის ფაქტორების მოქმედების მოლეკულური მექანიზმი MAP კასკადის აქტივაციის პროცესი

ზრდის ფაქტორები ცილა-პეპტიდოვანი ბუნების ნივთიერებებია რომლებიც უჯრედის პროლიფერაციასა და დიფერენცირებას უზრუნველყოფენ ჰორმონებისაგან განსხვავებით ისინი არ სინთეზირდებიან სპეციალურ ენდოკრინულ ჯირკვლებში და მათი მოქმედების არეალი ძალიან მცირეა. მრავალ მათგანს აუტოკრინული რეგულაცია ახასიათებს. მათი პეპტიდური ბუნების გამო სასიგნალო უჯრედიდან გამოყოფის შემდგომ მათი კონცენტრაცია სწრაფად ქვეითდება თუმცა ზოგიერთ შემთხვევაში ეს ნივთიერებები დეპონირდება და საჭიროების მიხედვით ხელმეორედ გამოიყოფა.ხშირ შემთხვევაში ერთსა და იმავე ზრდის ფაქტორებს დიამეტრალურად განსხვავებული ეფექტები აქვთ ამის მაგალითია ეპიდერმისის ზრდის ფაქტორი ეპითელური ქსოვილის პროლიფერაციასა და დიფერენცირებას განაპირობებს თუმცა იგივე ზრდის ფაქტორი კბილის მეზენქიმური უჯრედების პროლიფერაციას აკავებს.მათი დიამეტრალურად განსხვავებული მოქმედება განპირობებულია თიროზინკინაზურ რეცეპტორებს შორის არსებული განსხვავებებით და მათ შორის არსებული ცილა-ცილოვან ურთიერთქმედებებით.მათი განსხვავებული ეფექტები განპირობებულია იმ ადაპტორული ცილებითაც,რომლებიც აქტივდება ზრდის ფაქტორთა რეცეპტორების აქტივაციის შემდეგ. 

ზრდის ფაქტორთა რეცეპტორები სამი ნაწილისაგან შედგება უჯრედგარე, უჯრედშირისი (ტრანსმემბრანული) და უჯრედშიდა დომენებისაგან.უჯრედგარე დომენთან ლიგანდის მიერთების შემდეგ ხდება რეცეპტორთა დიმერიზაცია და მათი უჯრედშიდა დომენები ტრანსფოსფორილირებას იწყებს რის შემდეგაც იმატებს უჯრედშიდა დომენის უარყოფითი მუხტი და რეცეპტორის კატალიზური დომენი იძენს ადაპტორული ცილების მიერთების უნარს. ადაპტორული ცილები SH2 რეგიონის შემცველი ციტოპლაზმური ცილებია რომლებიც აგრძელებენ ბიოლოგიური ინფორმაციის გადაცემის პროცესს.ადაპტორული ცილები თიროზინკინაზური რეცეპტორების დომენებს სწორედ SH2 რეგიონის საშუალებით ამოიცნობს.ადაპტორულ ცილას რეცეპტორთან მიერთების შემდეგ კონფორმაცია ეცვლება თუ ის ფერმენტია იცვლება მისი აქტივობაც.დღესდღეისობით მრავალი ადაპტორული ცილაა აღმოჩენილი თუმცა ფერმენტული აქტივობა მხოლოდ ფოსფოლიპაზა CY გააჩნია ამ ცილას  MAP კასკადში ჩართვის  პარალელურად შეუძლია TPI და DAG წარმოქმნა ამიტომ ზრდის ფაქტორთა აქტივაციას ხშირ შემთხვევაში უჯრედში კალციუმის კონცენტრაციის მატება ახლავს თან.

აუცილებელია აღინიშნოს,რომ ზრდის ფაქტორთა მოქმედების მთავარ მიზანს ბიოლოგიური ინფორმაციის უჯრედის ბირთვამდე მიტანა და გენეტიკურ აპარატზე მოქმედება წარმოადგენს რაც როგორც აღინიშნა უჯრედის პროლიფერაციასა და დიფერენციაციას უწყობს ხელს. ამ პროცესში წამყვან როლს Ras ცილა ასრულებს რომლის სამი სხვადასხვა სპლაისური ვარიანტია აღმოჩენილი K-Ras H-Ras და N-Ras მათ უჯრედში სხვადასხვა ლოკალიზაცია და პროცესების რეგულაციის სხვადასხვა უნარი აქვთ Ras ცილა Gცილის ჰომოლოგიურია  და მისი აქტივაცია Ras-GDP Ras GTP-თი ჩანაცვლების შედეგად ხდება თუმცა ამისათვის უპირველესად ზრდის ფაქტორების - რეცეპტირთა ლიგანდით აქტივაცია დიმერიზაცია და ტრანსფოსფორილირებაა აუცილებელი რის შემდეგაც ზრდის ფაქტორთა რეცეპტორების კატალიზური დომენები კონფორმაციას იცვლის და ამოიცნობს ადაპტორულ ცილებს ადაპტორული ცილები შუალედურ ცილებს იკავშირებს და მხოლოდ ამის შემდეგ აქტივდება Ras ცილა. გამოდის რომ ამ ცილის აქტივაციისათვის მინიმუმ ოთხი სხვადასხვა ცილის აქტივაციაა საჭირო.აქტივირებული Ras ცილა ჩამოსცილდება ამ კომპლექსს და ტრანსლოცირდება უჯრედის ბირთვში,სადაც ააქტივებს RAF ცილას რომელსაც ორი დომენი აქვს ერთის საშუალებით ის უკავშირდება შუალედურ ცილებს ხოლო მეორე დომენით ის ტრანსფოსფორილირების რეაქციას ახორციელებს. ეს კიდევ სხვა კინაზას ააქტივებს ის კი MAP კინაზას რომელიც პროტეინკინაზურ რეაქციათა კასკადს უდებს სათავეს,რომელსაც  MAP ანუ მიტოგენებით აქტივირებული კასკადი ეწოდება,რომელსაც ინტერფაზაში მყოფი უჯრედი მიტოზში გადაჰყავს. ამ პროცესის თითოეულ სტადიაზე ატფ-ის თანდათანობით უფრო მეტი კონცენტრაციაა საჭირო რამაც შეიძლება ატფ დეფიციტი და უჯრედის სიკვდილი გამოიწვიოს.ამ პროცესის კიდევ ერთი მალიმიტირებელი სტადია GTP/ GDP თანაფარდობაა, რადგან Ras ის აქტივაციისათვის სწორედ Ras-GDP Ras GTP-თი ჩანაცვლებაა აუცილებელი მეორეს მხრივ ეს პროცესი განსაზღვრავს უჯრედის ენერგეტიკულ მდგომარეობას რადგან GTP- ATP  საშუალებით ფოსფორილირდება 

ATP + GDP <----> GTP + ADP

MAP-კასკადის წარმართვისათვის წამყვან როლს პროტეინკინაზა ERK ასრულებს რომელიც მრავალფუნქციური პროტეინკინაზაა და ასობით ცილის ფოსფორილირებას განაპირობებს და მრავალ პროცესს არეგულირებს. Ras ცილა გარდა MAP კასკადისა სხვა პროცესებშიც მონაწილეობს მისი ეფექტორია პროტეინკინაზა AKT იგივე პროტეინკინაზა B შეიძლება ითქვას,რომ ეს ორი სასიგნალო გზა ხშირ შემთხვევაში ერთმანეთის პარალელურად მუშაობს.

უშუალოდ MAP კასკადის აქტივაცია განაპირობებს რიბოსომული S6 ცილების სინთეზს დაჩქარებას და ისეთი ტრანსკრიპციული ფაქტორების აქტივაციას  როგორიცაა C-FOS C-Jun და C-myc და ამ გზებით ის უჯრედთა პროლიფერაციას და დიფერენციაციას უწყობს ხელს. C-FOS C-Jun და C-myc მყისიერი მატება უჯრედში მიმდინარე თითქმის ყველა პროცესის დროს მკვეთრად იმატებს და გარეფაქტორების ზემოქმედების დასრულების შემდეგ მალევე ქვეითდება ამიტომ მათ მესამეულ მესენჯერებს უწოდებენ.

გამოყენებული ლიტერატურა
დ.მიქელაძე ნ.ნაცვლიშვილი „უჯრედული პროცესების რეგულაციის პრინციპები“