ეპილეფსიის პათოფიზიოლოგია

ეპილეფსია ნევროლოგიურ დაავადებათა შორის მესამე ადგილს იკავებს ამ დაავადების დროს ვითარდება პათოლოგიური სინაფსური განმუხტვები რომელთაც ძირითად შემთხვევაში გულყრები მოჰყვება.

დღეს-დღეისობით არსებობს მედიკამენტების მრავალი  ჯგუფი და სხვადასხვა წამალთფორმები რომელთა საშუალებით შესაძლებელია ეპილეფსიური შეტევების მართვა მაგრამ ამ დაავადების სრულად განკურნება დღემდე შეუძლებელი რჩება და მისი განვითარების მექანიზმები ისევე როგორც ხშირ შემთხვევაში ეტიოლოგიაც ბოლომდე შესწავლილი არ არის. ერთი რამ რაც ცხადია არის ის, რომ ეპილეფსიის განვითარებისას ირღვევა სინაპსური ტრანსმისია​ 

​სინაფსების ტიპები

სინაპსების დაყოფა შესაძლებელია რამოდენიმე კატეგორიად ნეიროტრანსმიტერების,​
მოქმედების ტიპისა თუ მათი განსხვავებული მექანიზმების მიხედვით ​
სინაპსი შეიძლება იყოს: ​
შემაკავებელი და ამაგზნებელი​
ქიმიური და ელექტრული​
მრავალი სხვადასხვაგვარი ტიპის სინაპსის გამოყოფა შეიძლება მათში სინთეზირებული ნეირომედიატორების ტიპების მიხედვითაც.

სინაპსური ტრანსმისიის მექანიზმები ​

სინაპსური ტრანსმისია ქიმიურ სინაპსებში იწყება ნატრიუმის არხში შესვლის შედეგად აღიძვრება მოქმედების პოტენციალი რაც შემდგომში იწვევს კალციუმის არხების გახსნას და დიდი ოდენობით კალციუმის იონების შესვლას უჯრედში რაც შემდგომში უზრუნველყოფს ვეზიკულების დეფოსფორილირებას და ვეზიკულების გამოთავისუფლებას სინაპსურ ნაპრალში. Აღსანიშნავია რომ ბოლო წლებში დადგინდა,რომ სინაპსური ვეზიკულები ხშირად მხოლოდ ნაწილობრივ იცლება და არ მიმდინარეობს კლასიკური ენდოციტოზი არამედ წარმოიქმნება პოროსომა ასევე აღსანიშნავია რომ არსებობს სამნაწილიანი სინაპსის თეორიაც რომელიც ხაზს უსვამს გლიური უჯრედების როლს სინაპსურ ტრანსმისიაში.

​

აღსანიშნავია ისიც,რომ ვეზიკულების გამოთავისუფლების პროცესში მონაწილეობს ​
სინაპტობრევინი სინუკლეინი და სინტაქსინიც რომლებიც წარმოქმნის SNARE კომპლექსებს ვეზიკულების დოკინგის პრაიმინგისა და შერწყმის პროცესების დროს ​
​
ქიმიური სინაფსების გარდა გვხვდება ელექტრული სინაფსებიც რომლებიც იმპულსის ორმხრივი გატარებით ხასიათდება და პრე და პოსტსინაფსური სივრცეები ერთმანეთს კონექსონებით უკავშირდება რომლებიც საჭიროების შემთხვავაში სწრაფად იხსნება და იხურება აღნიშნული ტიპის სინაფსი სწრაფია და სინქრონული მოქმედება ახასიათებს ​

არსებობს ეპილეფსიის პათოგენეზის მრავალი სხვადასხვა ჰიპოთეზა მათ შორის ერთ-ერთი ამტკიცებს რომ ეპილეფსია გამოწვეულია გაემ და გლუტამატის პათოლოგიური დისბალანსით რაც იწვევს სინაფსური ტრანსმისიის დარღვევას და საბოლოოდ გენერალიზებულ სინქრონულ განმუხტვებს თუმცა საინტერესოა არის თუარა თავის ტვინის სხვადასხვა სტრუქტურებში ეს დისბალანსი განსხვავებული მექანიზმებით განპირობებული ასევე საინტერესოა იონური არხების მუტაციის, მეორადი შუამავლებისა და გლიური უჯრედების როლის შესწავლა აღნიშნული პათოლოგიის განვითარებაში აუცილებელია სხვადასხვა ტრანსმიტერების როლის განხილვაც და არამარტო ქიმიური არამედ ელექტრული სინაფსების პათოლოგიების შესწავლაც ეპილეფსიით დაავადებულ პაციენტებში. ​

2025 წელს რონგ ლის ხელმძღვანელობით ​
ჩატარებული კვლევის შედეგები აჩვენებს,​
რომ ეპილეფსიის მქონე პაციენტთა ტემპორო-ლიმბურ და ფრონტო-პარიეტალურ უბნნებში  პოსტსინაფსური სიმკვრივე მკვეთრად იცვლება. აღმოჩნდა,რომ დაქვეითებულია 183 გენის  მათ შორის გაემ-ერგული გენების ტრანსკრიბცია რომლებიც გაემ რეცეპტორებს ასინთეზებენ და ნორმალურ სინაფსურ ტრანსმისიას უწყობენ ხელს 

ჰიპოკამპი​

ჰიპოკამპი მდებარეობს თალამუსის ​
მედიალურ ნაწილში ის უმნიშვნელოვანეს ​
როლს ასრულებს დასწავლასა და მეხსიერების ფორმირებაში თუმცა ის ერთ-ერთი ყველაზე ეპილეპტოგენური უბანია რადგან მასთან მრავალი სხვადასხვა სახის სტიმული სუმირდება რომლებიც თავის ტვინის თითქმის ყველა უბნიდან მოდის იქნება ეს სარტყლისებრი ქერქი, ოქციპიტალური თუ ტემპორალური უბნები თუ კონტრალატერალური ჰიპოკამპი დადგენილია რომ ეპილეფსიის მქონე პაციენტების ჰიპოკამპში წარმოიქმნება პათოლოგიური ნეირონული კავშირები თუმცა შეინიშნება ინტენსიური გლიოზი და ჰიპოკამპის ზოგიერთი უბნის სკლეროზიც რაც გულისხმობს ამ უბნების სტრუქტურულ ცვლილებებს და მათი ნეირონების ინტენსიურ კვდომას არსებობს ორი განსხვავებული ჰიპოთეზა იმის შესახებ თუ რა მექანიზმებით ხდება ​
ჰიპოკამპის გარკვეული უბნების ინტენსიური სკლეროზი ​
კალათის უჯრედების ჰიპოთეზა- ამ ჰიპოთეზის თანახმად დაკბილულ სხეულზე ამაგზნებელი ნეირონების კვდომა იწვევს ჰიპოკამპის პირამიდული ნეირონების გათიშვას რაც იწვევს პათოლოგიურ სინქრონულ განმუხტვებს ​
მოსის ჰიპოთეზა- ამ მეორე ჰიპოთეზის თანახმად ჰიპოკამპში წარმოიქმნება პათოლოგიური ექსციტატორული ბუნების ნეირონული წრედები რომლებიც იწვევს ეპილეფტოგენეზს საინტერესოა რომ ეს მეორე ჰიპოთეზა დადასტურდა როგორც ვირთაგვების ისე ადამიანთა მაგალითზე რომელთაც ქირურგიული ჩარევის შემდეგ მოაცილეს ჰიპოკამპი.

ოლფაქტორული კორტექსი

პირველადი ოლფაქტორული კორტექსი ​
ძალზე ეპილეპტოგენურ ზონად ითვლება აქ ეპილეფსიით დაავადებულ ადამიანებში მიმდინარეობს ინტენსიური გლიოგენეზი თავის ტვინის ამ უბანში განვითარებული ეპილეფსიური შეტევები ხასიათდება ყნოსვის დაკარგვითა და წინასწარი შეგრძნებების არსებობით 

ნათხემი​
​ეპილეფსიის მქონე პაციენტებს ხშირად ​
ნათხემის გარკვეული სტრუქტურების ​
ატროფია აღენიშნებათ ნათხემის წინა წილის ელექტრული სტიმულაცია დადებით როლს ასრულებს ეპილეფსიური შეტევების მკურნალობაში ეს გამოწვეულია ხელოვნური სტიმულის ინდუცირებით რომელიც მსგავსია ფიზიოლოგიურ პირობებში პურკინიეს უჯრედების მიერ ინდუცირებული სტიმულისა.

შუბლის წილი​

შუბლის წილი იყოფა დორსოლატერალურ მედიალურ ორბიტალურ და უკანა წილებად ​
თავისთავად დორზოლატერალური წილი შედგება პირველადი მოტორული ქერქისაგან პრეფრონტალური ქერქისაგან და პრემოტორული კორტექსისაგან. Პირველადი მოტორული კორტექსის ეპილეფსია ფოკალური ეპილეფსიის ყველაზე გავრცელებული ფორმაა და მრავალი სხვადასხვა სიმპტომებით ხასიათდება როგორიცაა აფაზია მხედველობის დაქვეითება, და ტონურ-კლონური გულყრები 

თალამუსი ​

თალამუსის წინა ბირთვი პასუხისმგებელია სივრცითი მეხსიერების ფორმირებასა და მიზანმიმართულ ქცევაზე პერიფასციკულარული და ინტრალამინარული თალამური ბირთვები აკონტროლებს ქცევას კვლევებში ნაჩვენებია რომ ეპილეფსიით დაავადებულ პაციენტებში აღინიშნება ამ ​
ბირთვების ატროფია

.​

ამიგდალა​
​ამიგდალა პასუხისმგებელია ემოციების ​წარმოქმნაზე მისი ატროფია  ვლინდება ​
პაციენტებში რომელთაც აღენიშნებათ ტემპორალური წილის ეპილეფსია ეპილეფსიის ამ ფორმის მქონე პედიატრიულ პაციენტებში შეინიშნება თავის ტვინის რუხი ნივთიერების პროგრესირებადი განლევა.

სინაფსური ტრანსმისიის პათოლოგიები​ ​

პრესინაფსი​

2022 წელს ჯულია სეპტოს მიერ ჩატარებული კვლევის შედეგად დადგინდა,რომ ​
ეპილეფსიით დაავადებულ პაციენტებში აღმოჩენილია STX1B SNAP25 VAMP2 DNM1​
და SVA2 მუტაციები ეს ცილები მონაწილეობენ როგორც პრაიმინგის ასევე დოკინგის და შერწყმის პროცესებში ​

პოსტსინაფსი​
​2022 წელს კაი გოას ჩატარებული​
კვლევების მიხედვით დადგინდა კალიუმის  KCNA1, KCNA2, KCNB1, KCNC1, KCND2, KCNQ2, KCNQ3, KCNMA1, and KCNT1. იონური ​
არხების მუტაცია ეპილეფსიით დაავადებულ პაციენტებში. 

გლუტამატი და ეპილეფსია​

 ​როგორც ცნობილია გლუტამატი მეტაბოტროპული რეცეპტორების აქტივაციით ააქტიურებს ფოსფოლიპაზა C რომელიც შემდგომში წარმოქმნის ინოზიტოლ ტრიფოსფატს და დაგ-ს. ინოზიტოლტრიფოსფატის საშუალებით ხდება კალციუმის გამოთავისუფლება ხოლო დაგ ის საშუალებით PKC ახდენს კალიუმის არხის ფოსფორილირებას რის შემდეგაც ეს არხი იხურება რაც ხელს უშლის კალიუმის შესვლას უჯრედში.სავარაუდოა რომ ეს ორი ფაქტორი ერთის მხრივ კალციუმის მომეტებული შესვლა უჯრედში,ხოლო მეორე მხრივ კალიუმის არხის დახურვა წამყვან როლს ასრულებს ეპილეფსიის დროს სინაპსური ტრანსმისიის მექანიზმების დარღვევაში  ​

PLC და ეპილეფსია​

ბომი ჩანგის მიერ ჩატარდა კვლევა 2022 წელს რომლის შედეგებმა აჩვენა PLC1B ჰიპერექსპრესია თაგვებში მუტაციის შედეგად იწვევდა ეპილეფსიას რაც ნიშნავს იმას, რომ PLC და ასევე PLA2 ახალი სამიზნე ფერმენტებია რომელთა ინჰიბიტორები შეიძლება გამოყენებულ იქნეს ეპილეფსიის სამკურნალოდ. (Bomi Chang 2022) 

გაემ და ეპილეფსია​

იონოტროპული რეცეპტორები​

იონოტროპული რეცეპტორები 5 ​
სუბერთეულის მქონე რეცეპტორებია რომელთა ლიგანდდამაკავშირებელი ცენტრი გლიკოზილირებადი ნაშთებით ფორმირდება ამ იონური არხების შიდა მხარე მდიდარია დადებითად დამუხტული ამინომჟავებით რომლებიც იონთა სელექტიური ფილტრის როლს ასრულებენ ისინი ქლორის არხებია.

მეტაბოტროპული რეცეპტორები

რაც შეეხება მეტაბოტროპულ ​
რეცეპტორებს ისინი 7 სუბერთეულისაგან შედგება და g ცილასთანაა შეუღლებული მათი აქტივაციით კალიუმის იონური არხები იხურება და ამის შემდეგ ყველა სხვა სტიმულის მიმართ ინდიფერენტული ხდება. მათი მუტაცია ცვლის მოსვენების პოტენციალს და ეპილეფსიის განვითარების ერთ-ერთი მიზეზი ხდება 

გლიური უჯრედები და ეპილეფსია​

2023 წელს შენ ვეიდას ხელმძღვანელობით ჩატარდა კვლევა სადაც მეცნიერებმა შეისწავლეს გლიურ უჯრედებში არსებული კალიუმის არხების აქვაპორინების, ელექტრული სინაპსების და ასევე IL-6  ისა და სხვადასხვა ანთებითი ციტოკინების გავლენა ეპილეფსიის განვითარებაზე.შედეგებმა აჩვენა,რომ გლიურ უჯრედებს მნიშვნელოვანი გავლენა აქვს ეპილეფსიის განვითარებაზე და ის ერთ-ერთი მთავარი პოტენციური სამიზნეა ახალი თაობის ანტიეპილეფსიური პრეპარატებისთვის.

დასკვნა

​ეპილეფსია წარმოადგენს ძალზე კომპლექსურ ნევროლოგიურ დაავადებას რომლის​
დროსაც ვითარდება პათოლოგიური სინქრონული განმუხტვები როგორც კვლევები აჩვენებს ამ პათოლოგიურ პროცესებს მრავალი სხვადასხვა პრესინაპსური ცილისა თუ იონური არხების მუტაციები უდევს საფუძვლად როგორებიცაა STX1B SNAP25 VAMP2 DNM1 ცილები რომლებიც წარმოქმნიან SNARE კომპლექსს და კალიუმის სხვადასხვა ტიპის არხები ასევე დაფიქსირებულია გაემ და გლუტამატის მეტაბოტროპული იონო და მეტაბოტროპული რეცეპტორების მუტაციაც რაც ფოსფოლიპაზა C სასიგნალო გზის ჰიპერაქტივაციას კალიუმის არხის დახურვასა და კალციუმის ციტოტოქსიურ ეფექტებს განაპირობებს რომლებიც ეპილეფსიის ერთ-ერთ საფუძველს წარმოადგენს. 

მკურნალობის სტრატეგიები​

გამომდინარე ზემოაღნიშნული შედეგიდან შეგვიძლია ვთქვათ,რომ შესაძლებელია ​
რამოდენიმე თერაპიული სამიზნისა და ახალი მეთოდის გამოყოფა რომელიც რადიკალურად შეცვლის ეპილეფსიის მკურნალობის სქემებს ესენია: კალიუმის ნატრიუმისა და ქლორის არხები რომელთა მკურნალობის ახალი ეფექტური მეთოდი გახლავთ გენ-ედიტინგი იგივე მეთოდის და ასევე ახალი უსაბრთხო ეფექტური მედიკამენტების შექმნა შესაძ;ებელია პრესინაპსში არსებული ცილებისათვის რომლებიც ​
წარმოქმნიან SNARE კომპლექსს რაც შეეხება ფოსფოლიპაზა C სასიგნალო გზის ჰიპერაქტივაციას შესაძლებელია როგორც IP3 ისე PKC ინჰიბიტორების შექმნა. 

გამოყენებული ლიტერატურა 

Li, R., Xiao, L., Han, H. et al. Transcriptionally downregulated GABAergic genes associated with synaptic density network dysfunction in temporal lobe epilepsy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 52, 1970–1988 (2025). https://doi.org/10.1007/s00259-024-07054-5

https://link.springer.com/article/10.1007/s00259-024-07054-5 

Chauhan P 1, Philip SE 1, Chauhan G 2, Mehra S 1

 02 Apr 2022 The Anatomical Basis of Seizures https://europepmc.org/article/NBK/nbk580614 

AUTHOR=Spoto Giulia , Valentini Giulia , Saia Maria Concetta , Butera Ambra , Amore Greta , Salpietro Vincenzo , Nicotera Antonio Gennaro , Di Rosa Gabriella 

TITLE=Synaptopathies in Developmental and Epileptic Encephalopathies: A Focus on Pre-synaptic Dysfunction

JOURNAL=Frontiers in Neurology

VOLUME=Volume 13 - 2022

YEAR=2022

URL=https://www.frontiersin.org/journals/neurology/articles/10.3389/fneur.2022.826211

DOI=10.3389/fneur.2022.826211

ISSN=1664-2295

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/ane.13695

​